股票可以用杠杆 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤胚系和体细胞基因突变率高，已发现多个潜在治疗靶点！
发布日期：2024-08-17 15:38 点击次数：146
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嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是分泌儿茶酚胺的神经内分泌肿瘤，可导致心血管损害。虽然孤立性肿瘤和局部区域性疾病可以通过手术治疗，但转移性疾病的治疗选择有限，并且没有靶向疗法。大约25%的PPGL与胚系致病变异有因果关系，胚系致病变异是多灶性和转移性PPGL的已知风险因素。对体细胞驱动突变的了解仍在不断发展。PPGL的分子分类已确定三种基因组亚型：簇1（假性缺氧）、簇2（激酶信号传导）和簇3（Wnt变异）。本综述总结了最近表征肿瘤微环境、肿瘤发生和进展的基因组驱动因素以及当前关于PPGL新型诊断和治疗策略的分子靶点的研究。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是源自神经嵴细胞的神经内分泌肿瘤； PPGL具有较高的胚系突变率（>25%）和体细胞驱动突变率（30-40%）； PPGL中定义了三种主要分子亚型； 针对分子通路的合理治疗为转移性和难治性PPGL的治疗带来了希望。
研究背景
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是源自神经嵴细胞的神经内分泌肿瘤。根据其细胞来源，PPGL可能分泌儿茶酚胺，导致全身心血管和代谢影响。PPGL在临床和基因组上具有异质性。虽然大多数PPGL是良性的，但约20%会发生转移，其中三分之二的远处转移发生在骨骼中。虽然手术切除是主要治疗方法，可能治愈单发肿瘤或局部区域疾病，但转移性PPGL的治疗选择有限，并且没有靶向疗法。
PPGL是首批与致癌突变有因果关系的人类肿瘤之一。27%至40%的PPGL与胚系致病变异（PVs）有关，是所有实体恶性肿瘤中发生率最高的。另外30%的肿瘤发生体细胞突变，超过20个驱动基因与PPGL有关。免疫基因组学的最新应用在基因层面分析了癌症与免疫系统之间的相互作用，为PPGL与肿瘤微环境之间的动态相互作用提供了见解。研究者对PPGL分子图谱的不断了解为诊断、治疗和监测提供了新的机会。本综述的目的是总结PPGL分子基因组学的当前知识，重点关注有前景的治疗靶点。
分子分层
胚系PVs可引起25%以上的PPGL，但因肿瘤类型而异。约25%的嗜铬细胞瘤可归因于遗传变异，而副神经节瘤的这一比例为40%，转移性疾病的这一比例高达50%。不同PPGL易感基因的临床表型不同，了解胚系变异对个体风险特征和家族级联检测具有重要意义。因此，建议对所有PPGL患者进行胚系基因检测。
相比之下，体细胞肿瘤检测是PPGL相对较新的研究领域，未常规用于临床治疗。研究提示PPGL的胚系变异和体细胞变异涉及的通路之间有聚合。通过这些研究，研究者确定了PPGL的三个主要分子亚型：簇1（假性缺氧）、簇2（激酶信号传导）和簇3（Wnt变异），下文将讨论这些亚型。
簇1（假性缺氧）：
假性缺氧亚群包括与代谢和/或氧感应途径有关的基因。SDHx、VHL、FH、EPAS1和EglN/PHD2的功能失活突变引起缺氧诱导转录因子（HIF1α和HIF2α）的组成性激活。随后的表观遗传修饰和改变的转录事件可能有助于PPGL肿瘤的发生。假缺氧基因共享的共同下游通路为分子靶向治疗提供了潜在的机会。
SDHx变异是PPGL最常见的遗传病因。琥珀酸脱氢酶是一种线粒体复合体，在Krebs（柠檬酸）循环和氧化磷酸化中发挥重要作用。琥珀酸脱氢酶复合物由5个基因编码（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2）。SDHx的功能失活变异增加了HIFα的稳定性。SDHx中的胚系PVs也与肾细胞癌（RCC）和胃肠间质瘤（GIST）有因果关系。
簇1 PPGL的第二大常见遗传病因是Von Hippel Lindau病（vHL），这是由VHL的胚系变异引起。vHL的临床表现包括PPGL、血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和肾细胞癌。VHL的功能缺失突变减少了蛋白酶介导的HIF1α和HIF2α降解，导致HIF积累和随后的转录变异。与SDHx中以PPGL为主要临床表现并伴有高转移风险的肿瘤不同，PPGL肿瘤仅发生于10-20%的vHL患者，且几乎均表现为良性。
其他与家族性PPGL相关的假缺氧基因包括FH、EPAS1（HIF2α）、MDH2和EglN/PHD2，其临床表型存在部分重叠。在Krebs循环中，琥珀酸脱氢酶产生延胡索酸。富马酸盐在FH编码的富马酸水合酶催化下转化为苹果酸盐。FH的致病变异导致延胡索酸的积累和HIF2α的稳定，这是簇1PPGL的共同通路。FH的遗传变异可导致平滑肌瘤病、RCC和较少发生的PPGL。类似地，苹果酸脱氢酶催化Krebs循环中的下一个反应，并且有报道称PPGL患者的苹果酸脱氢酶（MDH2）基因存在胚系变异。这些观察结果支持Krebs循环中断与PPGL肿瘤发生之间的因果关联。
除了>25%的PPGL有胚系易感变异外，30-40%的PPGL将有体细胞驱动突变。虽然散发性肿瘤的驱动突变很少与胚系基因变异重叠，但mRNA表达谱经常映射到簇1或簇2，表明这些是散发性和遗传性PPGL的关键分子亚型。虽然SDHx的体细胞变异罕见，但EPAS1（5%）和VHL（2%）的体细胞变异见于少数肿瘤。
簇2（激酶信号传导）：
多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）是首批与RET基因变异相关的疾病之一，预示着基因组医学时代的到来。MEN2A和MEN2B均以甲状腺髓样癌和PPGL为临床特征。虽然甲状腺髓样癌的外显率最高，往往是MEN2的最早临床表现，但有一半的遗传性RET变异患者会发展为嗜铬细胞瘤，多原发肿瘤常见。虽然肿瘤发生的确切机制尚不完全清楚，但RET的激活可上调PI3激酶通路，减少细胞凋亡并促进细胞增殖。在散发性PPGL中也观察到体细胞RET变异，它们聚集在细胞内酪氨酸激酶结构域附近，这与通常位于细胞外结构域的胚系突变不同。
NF1紧跟RET之后，是最早被证实引起人类肿瘤综合征的基因之一。NF1基因的失活导致MAP激酶通路的失控激活和细胞增殖增加，导致1型神经纤维瘤病（NF1）。除多种良性肿瘤外，NF1患者还患多种癌症的风险，包括幼年型粒单核细胞白血病、GIST、横纹肌肉瘤和乳腺癌。1-13%的NF1患者发生嗜铬细胞瘤，但患者可能同时发生多灶性原发肿瘤和转移性疾病。值得注意的是，NF1的功能缺失变异是散发性PPGL的常见事件，发生率为约10%-40%，并且与假缺氧和激酶信号基因（包括RET和VHL）的体细胞突变一起被观察到。
在PPGL患者中，其他几个簇2基因的胚系变异体发生率较低。在家族性PPGL中已经报道了肿瘤抑制因子TMEM127的失活变异，可能具有低外显率。嗜铬细胞瘤比副神经节瘤更常见，TMEM127患者也可能有多灶性肿瘤、头颈部副神经节瘤和肾细胞癌的风险。同样，MAX的功能缺失变异见于家族性PPGL，其中MAX PVs可能与较高的侵袭性疾病风险相关。MAX是一种与MYC家族蛋白MYCN和l-MYC异二聚体形成的转录因子，可改变多达15%的基因转录。值得注意的是，MAX/MYC和HIF信号通路之间有很强的相互作用，其中HIF2α稳定MYC/MAX复合物并导致MYC靶基因的激活。
簇3（Wnt变异）：
虽然假缺氧和激酶信号转导亚型在PPGL中已被确立，但最近的研究发现了第三种分子亚型，包括Wnt信号转导的变异。癌症基因组图谱（TCGA）中一项包括173例PPGL的研究报告了Wnt通路中基因的表达增加。Wnt变异的肿瘤包括CSDE1的体细胞变异和功能获得性MAML3融合。虽然MAML3通常与NOTCH转录的共激活相关，但MAML3融合阳性PPGL过表达MAML3，而不是NOTCH靶基因，这表明NOTCH信号的变异不是影响PPGL的主要通路。在散发性PPGL肿瘤中，MAML3融合与转移疾病相关。Wnt变异的肿瘤可单独被发现，也可与ATRX和TERT突变同时被发现；ATRX/TERT变异与更侵袭性疾病相关，主要在SDHB/FH变异的假缺氧肿瘤中积累。
值得注意的是，近年来的研究对PPGL传统的三簇分子分型提出了挑战。Zethoven等人利用单核RNA测序技术对30例PPGL和2例正常肾上腺髓质样本进行评估。该研究确定了VHL、SDHx突变和MAML3融合的PPGL中缺氧诱导因子信号传导和新生血管生成，提示簇1和簇3肿瘤之间存在联系。同样的研究发现，孤G蛋白偶联受体GPR139在簇1 PPGL中高水平表达，这提示了一个潜在的新的治疗靶点。
目前转移性PPGL的治疗方法
转移性PPGL定义为肿瘤存在于非嗜铬组织中。转移性PPGL预后较差，5年生存率为50%。虽然手术切除通常是孤立肿瘤的一线治疗，对局部区域肿瘤可能是治愈的，但对转移性肿瘤的治疗选择有限。目前转移性PPGL的治疗方法可大致分为局部区域治疗、放射性核素治疗和全身性治疗。
局部区域治疗：
对于转移性PPGL患者，非治愈性手术可能具有降低肿瘤负荷的作用。虽然数据仍然很少，但目前认为切除原发肿瘤或转移瘤的益处包括减少循环中的儿茶酚胺，改善肾上腺素能症状，提高非手术治疗的疗效，以及预防占位效应的局部症状。因此，对于符合这些标准的患者，建议在每个病例的基础上进行减瘤手术，并且通常可能被纳入多模式肿瘤学方法。尽管尚无随机对照试验数据，但肿瘤消融可使74-84%的患者达到局部控制，并改善疼痛控制和儿茶酚胺过量。对于接受消融术的患者，建议在术前给予适当的α阻滞剂。放射治疗也显示出良好的局部控制率，特别是在侵入性治疗选择有限的头颈部副神经节瘤。
放射性核素治疗：
放射性核素治疗是转移性PPGL的主要治疗手段。碘苯胍（MIBG）是第一个开发的放射性药物，具有诊断和治疗的效用。在神经内分泌肿瘤中，MIBG与去甲肾上腺素的高度结构相似性导致MIBG被细胞表面的去甲肾上腺素再摄取转运体摄取。1982年首次报道[131I]MIBG在PPGL中的临床应用。缓解率约为30%，但完全缓解率非常低。大剂量[131I]MIBG的客观缓解率可能较高，范围为63%-69%，但毒性发生率较高，包括儿茶酚胺相关并发症和长期骨髓抑制。高比活度MIBG包含较低剂量的未标记MIBG，减少对去甲肾上腺素再摄取结合位点的竞争，降低高血压副作用的风险。在一项高比活度MIBG的前瞻性试验中，根据RECIST标准，23%的患者有部分缓解，25%的患者使用抗高血压药物后持续减小>50%。
肽受体放射配体治疗（PRRT）利用PPGL肿瘤中存在的生长抑素受体。使用标记的生长抑素类似（如镓Ga-68 DOTATATE）进行诊疗成像可确定潜在的治疗候选。在对不可手术或转移性PPGL进行的最大规模试验中，镥Lu-177 DOTATATE（177Lu- DOTATATE）与23%患者的部分缓解和67%患者的疾病稳定相关。与I-MIBG相比，177LuDOTATATE可能表现出更低的骨髓毒性。目前，177Lu- DOTATATE在美国已被批准用于胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤，但在PPGL中的应用仅限于II期临床试验。
全身治疗：
细胞毒性化疗通常用于转移性PPGL患者，无其他治疗选择。支持使用环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪（CVD）的数据仅限于回顾性或小型单组研究，缓解率范围为33%-57%。在转移性PPGL的小型回顾性研究中，以替莫唑胺为基础的治疗方案同样证明了肿瘤和生化反应。指南目前仅推荐细胞毒性化疗作为大肿块、有症状或快速进展的疾病患者的一线治疗。
新兴疗法和未来展望
目前尚无靶向药物被批准用于转移性PPGL的临床治疗，但对PPGL分子特征的改进提供了潜在的治疗靶点。鉴于在PPGL中观察到的高度基因组异质性，似乎任何单一疗法都不太可能广泛有效，这强调了采用多种靶向方法的必要性。下面讨论几种新兴疗法；表1总结了目前PPGL靶向药物治疗的临床试验。
表1
HIF2α抑制剂：
HIF2α抑制剂作用于簇1（假性缺氧）基因的末端通路，因此被推测影响与Krebs循环中基因变异相关的肿瘤，包括VHL、EPAS1、FH和SDHx。贝组替凡是一种口服HIF2α抑制剂，在vHL患者的近50%的RCC肿瘤中诱导了客观的肿瘤缓解。vHL患者中胰腺神经内分泌肿瘤也观察到高缓解率，血管母细胞瘤的缓解率较低。根据这些数据，贝组替凡于2021年被批准用于vHL相关肿瘤患者。II期临床试验目前正在评估晚期PPGL患者的贝组替凡单药治疗。这些研究的结果可能为假性缺氧相关肿瘤患者的疾病控制提供治疗选择。
PARP抑制剂：
最近几项有前景的研究将假性缺氧相关的PPGL与DNA损伤和修复的分子机制联系起来。细胞系和异种移植肿瘤模型的体外研究表明，krebs循环缺陷的PPGL显示KDM4B介导的同源依赖性DNA修复缺陷。这些缺陷可能使它们易受靶向DNA损伤修复的治疗，如PARP抑制剂。目前的II期临床试验正在评估PARP抑制剂奥拉帕利和他拉唑帕利联合细胞毒性化疗治疗晚期神经内分泌肿瘤和PPGL。治疗试验也在进行中，以确定PPGL患者在PET影像上摄取PARP抑制剂作为治疗反应的预测指标，这种方法在乳腺和卵巢肿瘤的正交研究中已经证明了前景。
免疫检查点抑制剂：
免疫检查点抑制剂彻底改变了多种癌症的治疗。免疫检查点抑制剂靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白通路（PD-1/PD-L1）。虽然支持免疫检查点抑制剂在PPGL中特定作用的数据很少，但帕博利珠单抗在转移性PPGL患者中显示出一定的临床疗效。研究提示簇3（Wnt变异）PPGL和免疫检查点抑制剂之间有潜在联系。Wnt/β-catenin信号通路在MAML3-肿瘤中上调，增加PD-L1转录并与免疫细胞排斥相关。在PPGL肿瘤的免疫组化研究中，PD-L1阳性表达与肿瘤浸润T细胞的耗竭和Ki-67的高表达相关，但与侵袭性临床行为无关。在最近一项针对156例PPGL的研究中，与其他PPGL相比，MAML3-肿瘤显示出更高的PD-L1阳性，这可能使这些肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂治疗敏感。派安普利（Penpulimab）、伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在PPGL患者中的临床试验正在进行。随着人们越来越认识到Wnt变异簇和MAML3变异的重要性，这些研究可能识别出将从免疫检查点抑制剂治疗中获益的PPGL患者亚组。
酪氨酸激酶抑制剂和其它靶向治疗：
鉴于与激酶信号通路相关的大量PPGL易感基因，激酶抑制剂似乎是有吸引力的治疗靶点。最近一项关于多酪氨酸激酶受体抑制剂舒尼替尼的随机对照试验显示，口服舒尼替尼组的12个月无进展生存率为36%，而安慰剂组为19%。一项小型II期试验提示，RET胚系PVs患者可能从舒尼替尼治疗中获益，但这一发现尚未得到重复。正在进行的转移性或局部晚期或不可切除PPGL的II期研究包括酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼和VEGFR抑制剂阿昔替尼。替吡法尼是一种靶向RAS疗法，目前正在进行用于包括儿童癌症和PPGL在内的HRAS突变肿瘤的II期试验。值得注意的是，体细胞HRAS突变似乎与PPGL患者较好的预后相关，因此系统性靶向RAS药物的效用可能有限。
PPGL是一种异质性神经内分泌肿瘤，以胚系和体细胞基因变异率高为特征。随着PPGL分子分型的不断扩展，发现了多个基因驱动因素和潜在的新治疗靶点。进一步的临床研究将促进我们对PPGL的基因组图谱的理解，以及对这些独特肿瘤患者的治疗选择。
值得注意的是，我司“实体瘤1299基因检测”项目，覆盖上文提到的PPGL中SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2、VHL、FH、TMEM127、MAX、RET、NF1、HRAS、MDH2和CSDE1等相关区域，辅助诊断、指导靶向治疗和评估遗传风险。另外我司的“实体瘤201基因检测”项目，覆盖SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、VHL、FH、RET、NF1和HRAS等部分关键基因。《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020版）》也明确推荐相关基因变异检测，用于PPGL的基因诊断（详情链接：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020版）-附下载；《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020版）》解读-附下载）。而我司的“遗传性肿瘤625基因检测”和“遗传性肿瘤105基因检测”覆盖了专家共识PPGL的基因筛查检测流程中的所有检测基因。
参考文献：
Heather Wachtel, Katherine L. Nathanson, Molecular genetics of pheochromocytoma/paraganglioma, Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research, Volume 36股票可以用杠杆, 2024, 100527, ISSN 2451-9650, https://doi.org/10.1016/j.coemr.2024.100527.
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